用双同位素SPECT显像同时显示¹⁶¹Tb和¹⁷⁷Lu标记的生长抑素类似物

Francesca Borgna¹ , Patrick Barritt 1 , Pascal V. Grundler 1 , Zeynep Talip 1 , Susan Cohrs 1 , Jan Rijn Zeevaart 2 , Ulli Köster 3 , Roger Schibli 1,4 , Nicholas P. van der Meulen 1,5 and Cristina Müller 1,4

¹ Center for Radiopharmaceutical Sciences, Paul Scherrer Institute, 5232 Villigen-PSI, Switzerland

² Radiochemistry, South African Nuclear Energy Corporation (Necsa), Brits 0240, South Africa

³ Institut Laue-Langevin, 38042 Grenoble, France

⁴ Department of Chemistry and Applied Biosciences, ETH Zurich, 8093 Zurich, Switzerland

⁵ Laboratory of Radiochemistry, Paul Scherrer Institute, 5232 Villigen-PSI, Switzerland

https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13040536

概括

¹⁷⁷Lu（半衰期 6.7d）是目前最常用于治疗目的的放射性金属，因为它具有用于实现治疗的微粒发射（β-或俄歇电子）并发射几个伴随的信号γ-208kev（11%）和113kev（6.4%）的光子用于诊断评估和剂量测定。

¹⁶¹Tb 是最近推出的用于治疗应用的放射性镧系元​​素。 ¹⁶¹Tb以 6.89 天的半衰期衰减到​​稳定的 ¹⁶¹Dy，同时发射适用于治疗目的的 β¯-粒子（Eβ͞av = 154 keV）和γ-辐射（Eγ = 49 keV，I = 17.0%；Eγ = 75 keV， I = 10.2%) 对 SPECT成像有用。 ¹⁶¹Tb 还发射大量低能量转换和俄歇电子，这使得这种放射性核素对于治疗具有从单个细胞（直径：~10μm）到微细胞簇（直径：< 1mm）的多种转移的播散性癌症）。 Monte Carlo 模拟评估了传递到 10μm 球体的剂量显示，与 ¹⁷⁷Lu 相比，使用 ¹⁶¹Tb 时的值增加了 3.5 倍。在较大的肿瘤（直径 > 10 毫米）中，分别从 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 发射的电子能量几乎完全被吸收，导致 ¹⁶¹Tb 每次衰变吸收的电子能量分数比 ¹⁷⁷Lu 高 1.3 倍，使 ¹⁶¹Tb 比 ¹⁷⁷Lu 更有效。

本研究的目的是使用双同位素 SPECT 成像来证明 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 是可互换的，而不会影响放射性药物的药代动力学特征。

在体外表征后，将 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 标记的生长抑素 (SST) 类似物 DOTATOC（激动剂）和 DOTA-LM3（拮抗剂）注射到携带 AR42J 肿瘤的裸鼠中。通过双同位素 SPECT/CT 成像研究体内分布图。结果显示，无论是用 ¹⁶¹Tb 还是 ¹⁷⁷Lu 标记，这两种肽的药代动力学特征都相同。此外，亚器官分布的可视化证实了 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 标记的 SST 类似物的类似行为。这些和之前的研究结果表明，任何未来的 ¹⁶¹Tb（临床前）研究都可以基于用 ¹⁷⁷Lu 标记的对应物获得的临床前数据。这将使未来的研究直接集中在 ¹⁶¹Tb 的治疗效果上，这很可能优于 ¹⁷⁷Lu 获得的效果。

nanoSPECT/CT的结果

五周大的雌性 CD1 裸鼠皮下接种 AR42J 肿瘤细胞（100μl PBS 中的 5x106 个细胞）。当肿瘤大小达到~250mm³ 的体积时，在肿瘤细胞接种后 10-14 天进行扫描。

小鼠静脉注射注入 ¹⁶¹Tb-DOTATOC (~15MBq) 和 ¹⁷⁷Lu-DOTATOC (~15MBq) 的混合物或 ¹⁶¹Tb-DOTA-LM3 和 ¹⁷⁷Lu-DOTA-LM3 (~30MBq) 的混合物，¹⁶¹Tb/¹⁷⁷Lu 活性比为 1:1 .对于特异性测试，在相同的实验条件下进行封闭研究；在这种情况下，注射液中加入了过量的未标记 DOTATOC 或 DOTA-LM3。使用双同位素 SPECT 采集协议在注射放射性肽后 2 小时、4 小时和 24 小时采集 SPECT/CT 扫描，帧时间为 60 秒，扫描时间为 45 分钟。

对于 SPECT/CT 扫描，通过为两种放射性核素选择不同的能量窗来同时采集分别源自 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 的计数。为 ¹⁶¹Tb 选择的两个能量窗口设置为 47.7keV±10%，可以检测 X 射线和 γ 射线（46.0keV、48.9keV 和 52.0keV），设置为 74.6keV±10%，可以检测74.6keV 的 γ 射线。对于 ¹⁷⁷Lu，窗口设置为 112.9keV±10% 和 208.4±10% 以检测 γ 射线。在动物研究之前，为了验证双同位素 SPECT 成像协议，使用装有 ¹⁶¹Tb 或 ¹⁷⁷Lu 或两者兼有的 Eppendorf 小瓶进行了体模扫描：分析表明，在获得的扫描中 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 之间没有干扰；每种放射性核素都以高精度独立地可视化。

SPECT/CT 图像分析显示：

l 同时注射的 ¹⁶¹Tb-DOTATOC 和 ¹⁷⁷Lu-DOTATOC 的体内分布相等。 对 ¹⁶¹Tb-DOTA-LM3 和 ¹⁷⁷Lu-DOTA-LM3 进行了相同的观察。 使用任一放射性镧系元素的能量重建的图像（分别为 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 的红到黄标度和绿到黄标度），分别提供了同一只小鼠中每个放射性肽的分布。

l 通过共注射过量未标记肽进行的实验导致 SSTR 阻断，因此未观察到放射性肽在 AR42J 肿瘤中的积累。这些额外的研究证明，AR42J 肿瘤异种移植物中 SST 类似物的摄取是 SSTR 特异性的。

l AR42J 肿瘤和肾脏中累积活性的量化证实 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 标记的对应物的分布相等。这是所选放射性镧系元​​素对放射性肽的组织分布图没有影响的最终证据。

l SPECT/CT 图像显示 AR42J 异种移植物中的活性积累，拮抗剂的活性积累高于激动剂。与来自生物分布研究的定量数据一致，随着时间的推移，该活性通过肾脏有效清除，并在 24 小时后几乎完全排出体外。由于肿瘤组织中放射性标记的 DOTA-LM3 的有利吸收，与注射放射性标记的 DOTATOC 后获得的比率相比，肿瘤与肾脏的比率更高。

l 双同位素 SPECT 图像切片首次实现了同一动物亚器官水平的 ¹⁶¹Tb 和 ¹⁷⁷Lu 标记肽分布的可视化。最需要注意的是，无论使用 ¹⁶¹Tb 还是 ¹⁷⁷Lu，肿瘤和肾脏中的活性分布模式都是相同的。肿瘤中的摄取非常均匀，这可以归因于血管化良好的 AR42J 异种移植物。肾脏活动的积累在皮质中更为突出，在那里发生巨蛋白介导的放射性肽重吸收，并且已知表达各种 SSTR 亚型

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