糖酵解衍生的乳酸被认为是组蛋白乳酸化的底物，在许多组织的转录调节中起着重要作用。然而，组蛋白乳酸化在代谢中心下丘脑中的作用尚不清楚。近期上海市第六人民医院胡承、张燚团队在Nature Communications (IF 14.7)上发表文章“Histone lactylation mediated by Fam172a in POMC neurons regulates energy balance”， 发现下丘脑POMC神经元Fam172a在小鼠体内的代谢过程中起着至关重要的作用，可以增加组蛋白乳酸化，保护小鼠免受饮食性肥胖和相关代谢紊乱的影响，为代谢性疾病的治疗提供了新的方向。

1. Fam172a在POMC过表达导致小鼠的肥胖样表型

作者发现敲除下丘脑Arc神经元中的Fam172a可以保护小鼠免受HFD诱导的肥胖，进一步研究表明POMC神经元中Fam172a介导肥胖及其相关的HFD诱导的代谢失调。为了进一步探索Fam172a在POMC神经元中的功能，作者利用AAV-EF1α-DIO-Fam172a-EGFP在POMC神经元中过表达Fam172a，发现AAV-Fam172a组小鼠体重和脂肪比对照组增加更多，附睾白色脂肪组织（eWAT）和皮下白色脂肪组织（sWAT）中脂肪细胞的质量和大小均增加。此外Fam172a过表达损害小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，增加了食物摄入量，减少了氧气消耗和热量产生。这些数据表明POMC神经元中Fam172a的组成性表达可导致小鼠肥胖样表型。

2. Fam172a通过糖酵解过程影响细胞内乳酸水平

作者通过RNA测序进一步阐明Fam172a的功能，发现Fam172a敲低后，差异表达基因与糖酵解过程相关，KEGG分析显示糖酵解过程途径相关基因显著富集。qRT-PCR和western blot分析表明，Fam172a的敲低导致糖酵解过程中关键基因的mRNA和蛋白质水平升高，Fam172a过表达组中，糖酵解过程途径的主要mRNA和蛋白质水平降低。此外Fam172a敲低导致细胞外酸化率（ECAR）显著升高，细胞内乳酸水平升高，但Fam172a过表达组中ECAR和细胞内乳酸水平均降低。作者进一步证实细胞质中Fam172a过表达对mRNA表达无影响。这些结果表明Fam172a可以通过糖酵解过程调节神经元中的乳酸水平，并可能与其在细胞核中的功能有关。

3. Fam172a的破坏导致POMC神经元组蛋白乳酸化和α-MSH释放增加

有研究表明细胞内乳酸积累的增加导致组蛋白乳酸化，可能影响基因的转录调控。作者研究了POMC神经元中Fam172a敲除会影响哪种类型的组蛋白乳酸化。免疫荧光显示，PFKO小鼠POMC神经元中H4K12la升高。由于α-MSH的合成和释放是POMC神经元的基本功能，作者进一步探索Fam172a对α-MSH合成途径的影响。qRT-PCR和Western blot分析结果显示PFKO小鼠Arc中PAM mRNA和蛋白水平升高。免疫荧光数据显示，PFKO小鼠下丘脑室旁核（PVN）和下丘脑背内侧核(DMH) α-MSH水平升高，α-MSH含量数据表明，敲除POMC神经元Fam172a可使下丘脑α-MSH水平升高，从而抑制食欲。这些数据表明，Fam172a的破坏导致POMC神经元组蛋白乳酸化和α-MSH释放增加。

本研究报道了POMC神经元中由Fam172a调控的乳酸诱导的H4K12la介导饮食性肥胖，证实了Fam172a介导的POMC神经元组蛋白乳酸化可以调节糖脂代谢。表明下丘脑组蛋白乳酸化在中枢黑素皮质素系统中的重要性，为代谢性疾病的治疗提供了新的方向。