制剂分析：术后镇痛局麻药——EXPAREL-技术前沿-资讯-生物在线

制剂分析：术后镇痛局麻药——EXPAREL

作者：艾伟拓（上海）医药科技有限公司 2020-05-17T23:31 (访问量:7813)

一、布比卡因脂质体EXPAREL的发展历程

说到布比卡因脂质体EXPAREL，这款脂质体注射液于2011年经FDA批准上市，由美国Pacira BioSciences生产，因能显著延长镇痛效果而备受瞩目。它的发展历程是怎样的呢？

谈及EXPAREL的前世，就bi须要提到一家公司--Skyepharma。Skyepharma是一家位于英国的生物医药公司，主要致力于药物递送系统的开发。公司曾有三大业务板块：口服制剂、吸入制剂以及注射剂。其中注射剂业务板块即zhu名的缓控释脂质体平台“DepoFoam”。Depofoam原是该公司的**技术，曾先后诞生过三个产品：DepoCyte（阿糖胞苷脂质体混悬液注射剂）、DepoDur（硫酸吗fei脂质体混悬液注射剂）以及DepoBupivacaine（布比卡因脂质体混悬液注射剂）。由于特殊技术特点，三种改良型制剂具有明显的临床优势。

EXPAREL的今生，从Pacira开始。然而，作为一家研发型公司，Skyepharma显然没有将开发了二十几年的DepoFoam经营好。2007年，Depofoam被整体卖给了Pacira，一共才卖了八千二百万美元……这也是一家小公司，位于美国圣地亚哥，彼时并没有赚到什么钱。该公司接手Depofoam以后，继续DepoBupivacaine的临床研究，并将其更名为EXPAREL，于2011年获得FDA批准，用于手术部位的浸润麻醉（镇痛）。这期间，Pacira对业务进行调整，停掉了DepoDur的销售，Depocyt也仅仅是维持，而把主要精力放在了EXPAREL的营销上，经过一段时间的医生培训和临床推广，2013年开始，这个被寄予了厚望的产品开始大放异彩！销售额迅速滚动上升，让一个年销售额仅几百万的小公司，成长到年销售额超过3个多亿美元，而且这个数字还在以约10%/年的速度上升。

Pacira还在组织进行EXPAREL全球范围的III期临床试验，以期扩大适应症及适用人群，这将是一块更大的、远超目前3个多亿的市场。可以预见，一旦新的适应症和使用方法获得批准，并且伴随着EXPAREL在全球营销的铺开，其临床价值及市场空间不可估量。

二、为什么美国术后镇痛至今还大都选用布比卡因？

布比卡因，作为局麻药已经应用多年，适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。局麻类药物，早已经开发出了已被研究证明毒性比布比卡因低的左旋布比卡因，罗哌卡因等，为什么美国人还这么热衷于研发布比卡因相关的新型制剂，并且临床应用布比卡因还是非常广泛呢？

1805年本杰明拉什（Benjamin Rush）有过一个梦想 “A medicine would be discovered which should suspend sensibility altogether and leave irritability or powers of motion unimpaired.”（这个药物能阻断感觉然而并不使运动受到影响）。

虽然，这个药物至今还不存在，但超低浓度局麻药也就是布比卡因注射液和脂溶性a片类药物的合用，已经和这个梦想走的很近。

在选择一种药的时候，第一考虑是毒性，美国FDA要求的第一期临床实验就是这个要求，其次是有效性的问题，zui后是性价比的问题。

局麻药都有心脏、神经毒性，也都有可能死人。产科的特点是：1）麻醉医生24小时在岗；2）产科麻醉强调有备无患，也称为“预见性医疗”（Preemptive Approach），气道、静脉通道、心肺复苏药物、20%脂肪乳剂一应俱全地到位；3）局麻药物的（超）低浓度；4）采用各种技术减少血管内置管的可能，包括加强型硬膜外软管、盐水法（避免空气法）、侧卧位、恰当的置管深度等。

在这种情况下，即使布比卡因毒性大是个事实，在超低浓度布比卡因情况下，又有常规的试验剂量，如此缓慢微泵注入，加之脂肪乳剂等一系列预见性医疗措施，在和罗哌卡因等一些所谓心脏毒性较小的局麻药比较中，这种差别到了微乎其微的，少到一般的研究无法得出结论的程度，更换成罗哌卡因或左旋布比卡因只是停留在理论上，没有实际临床意义的举措。

另外，在有效性与毒性对比情况下，对布比卡因的认识是：布比卡因在相同药效时，心脏和神经毒性并不比罗哌卡因高，但衡量药物实际有效性的 MLAC（Minimum Local Anesthetic Concentration）研究发现，布比卡因的效价要比罗哌卡因高25－44％。0.5%的布比卡因大约相当于0.75%的罗哌卡因。两种药物在同等效价比较时，罗哌卡因毒性小的优势并不明显。左旋布比卡因在和布比卡因的比较中也存在类似问题。也就是说，低心脏毒性和感觉－运动分离阻滞不是建筑在同等药效基础上的。

性价比是药物普及的zui大因素。美国麻醉收费的方法类似于“计程车”。根据手术难易，确定“起步价”，以后15分钟一个单位。所有的费用都包括在内。和大家一直在说的“打包收费”类似。也就是不管用什么麻醉，收费是一样的，花费变成了主宰盈利的关键。理所当然，花费越少挣得越多。老药在这方面有其jue对的优势，因为它们多过了**期，非品牌药的出现，药物价格猛降。新药要越过这道坎的难度不小。

布比卡因比罗哌或左旋布比便宜得多，自然有其优势。从医学伦理学角度，无论什么医疗行为都不能伤害病人！这是医学伦理的基本点，医学上的任何决定都离不开这个根本。在权衡了利弊后，权衡性价比，还要在经济上不损害患者的利益。也就是，不用没有效果药物的同时，也不用没有必要的昂贵药物，提高性价比。一定还有人会问，这么低浓度能用多少，需要考虑性价比吗？因为硬膜外镇痛的使用率非常高，每天都需要许多，这样性价比就成为yi院选择药品的重要指标。

这是为什么美国产科麻醉至今还大都选用布比卡因的根本原因。

有句和中国的“不破不立”字面相同、而寓意正好相反的俗语“不破为什么要立呢？

三、布比卡因EXPAREL开发所需辅料

由于Exparel的临床优势及市场成功，国内制剂企业在众多脂质体候选品种中对其尤为关注。在国内关联审评审批制度下，辅料是否做了备案登记，状态是否是A等都是研发公司关心的问题。AVT一直专注于高duan磷脂辅料，我们也是时刻关注相关产品的注册与法规情况。布比卡因脂质体相关辅料，在EXPAREL中发挥关键作用的四个辅料是：DEPC、DPPG、胆固醇、三辛酸甘油酯。

对于项目开发所需的这四种辅料，作为药用辅料供应商，AVT同时拥有EXPAREL开发所需四种脂质辅料，并完成CDE登记及DMF注册，满足客户项目开发需求。胆固醇，目前du家获得登记号F20170000106的注射级胆固醇，状态为A；DEPC，二芥酰磷脂酰胆碱，药用注射级，CDE登记号F20180000838，DMF号32797；DPPG，二棕榈酰磷脂酰甘油，注射级；三辛酸甘油酯，注射级，CDE登记号F20180000840，DMF号22815。

不论您是准备在国内上市销售还是计划中美双报，AVT都为您解决高品质辅料供应问题，使EXPAREL项目开发不会出现辅料方面的后顾之忧。

随着药用辅料与药品关联审评审批法规的实施，以及仿制药质量与疗效一致性评价的开展，国家对于药用辅料监管越来越规范严格，对于仿制药品也越来越强调与原研药品疗效的一致性。制剂企业在选择辅料时，也应慎重考察辅料的各项功能指标及应用情况。

小编就给大家整理了EXPAREL中所用脂质辅料的登记情况，具体如下：

品种

已有CDE登记号供应商

已有DMF登记号供应商

DEPC

（二芥酰磷脂酰胆碱）

1、艾伟拓（上海）医药科技有限公司

2、 Lipoid GmbH;Lipoid GmbH;优诺康（北京）医药技术服务有限公司

3、江苏东南纳米材料有限公司

1、 AVANTI POLAR LIPIDS INC

2、 NOF CORP

3、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD

4、 LIPOID GMBH

DPPG

（二棕榈酰磷脂酰甘油）

1、艾伟拓（上海）医药科技有限公司

2、 Lipoid GmbH;Lipoid GmbH;优诺康（北京）医药技术服务有限公司

3、江苏东南纳米材料有限公司

1、 CORDEN PHARMA SWITZERLAND LLC

2、 NOF CORP

3、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD

4、 LIPOID GMBH

CHOL

（胆固醇）

1、日本精化株式会社;日本精化株式会社高砂工厂

2、艾伟拓（上海）医药科技有限公司

3、广州白云山汉方现代药业有限公司

4、江苏东南纳米材料有限公司

5、南京新百药业有限公司

6、卫材（辽宁）制药有限公司

7、南京绿叶制药有限公司;南京绿叶制药有限公司

1、 AVANTI POLAR LIPIDS INC

2、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD

3、 DISHMAN NETHERLANDS BV

4、 SIGMA F AND D DIV LTD

三辛酸甘油酯

1、艾伟拓（上海）医药科技有限公司

2、江苏东南纳米材料有限公司

1、 NIPPON FINE CHEMICAL CO LTD

2、 AVANTI POLAR LIPIDS INC

3、 LIPOID GMBH

主要供应商辅料登记情况：

供应商	已有CDE登记号的辅料	已有DMF登记号的辅料
德国Lipoid	DEPC、DPPG	DEPC、DPPG、三辛酸甘油酯
上海艾伟拓/日本NFC	DEPC、DPPG、胆固醇、三辛酸甘油酯	DEPC、DPPG、胆固醇、三辛酸甘油酯
江苏东南纳米	DEPC、DPPG、胆固醇、三辛酸甘油酯	无
AVANTI POLAR LIPIDS	无	DEPC、胆固醇、三辛酸甘油酯

对于只在国内申报上市销售的企业，Lipoid缺少胆固醇和三辛酸甘油酯的CDE登记，AVANTI四种辅料都没有在国内做登记，能够选择的供应商是上海艾伟拓/NFC和江苏东南纳米。对于目标为美国市场的企业，Lipoid缺少胆固醇的DMF登记，AVANTI缺少DPPG的DMF登记，江苏东南纳米四种辅料都没有做DMF登记，能够一次性搞定的只有NFC。对于项目规划为中美双报的企业，能够一次性全部搞定四种辅料的供应商只有上海艾伟拓/NFC。大家可根据项目计划及公司需求合理选择辅料供应商。

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